一種古老的RNA引導系統可簡化基因編輯療法的傳遞
來自麻省理工學院麥戈文大腦研究所和麻省理工學院與哈佛大學的布羅德研究所的科學家們，通過對自然多樣性的廣泛搜索，發現了一些古老的系統，這些系統有潛力擴展基因編輯的工具箱。
這些系統被研究人員稱為TIGR（串聯間隔引導RNA）系統，利用RNA引導它們到達DNA的特定位置。TIGR系統可以重新編程以針對任何感興趣的DNA序列，並且具有可在目標DNA上發揮作用的不同功能模塊。除了其模塊化特性外，與其他RNA引導系統（如CRISPR）相比，TIGR系統的體積非常小，這在治療性應用中是一個重要的優勢。
這些發現於2月27日在線發表在《科學》期刊上。
“這是一種非常多功能的RNA引導系統，具有很多不同的功能，”負責該研究的麻省理工學院神經科學詹姆斯和帕特里夏·波伊特拉斯教授Feng Zhang表示。Zhang的團隊發現的與TIGR相關的（Tas）蛋白質共享一個特徵性的RNA結合組分，該組分與引導RNA相互作用，並將其引導到基因組中的特定位置。有些蛋白質在該位置切割DNA，利用蛋白質的相鄰DNA切割片段。這種模塊化特性可能促進工具的開發，使研究人員能夠將有用的新特徵置換到天然的Tas蛋白中。
“自然界真是令人難以置信，”Zhang說。他同時是麥戈文研究所和霍華德·休斯醫學研究所的研究人員，布羅德研究所的核心成員，麻省理工學院的腦與認知科學及生物工程教授，以及K. Lisa Yang和Hock E. Tan分子療法中心的共同主任。“它擁有大量的多樣性，我們一直在探索這種自然多樣性，以尋找新的生物機制，並將其用於不同的應用來操控生物過程。”Zhang的團隊之前已將細菌CRISPR系統改編為基因編輯工具，徹底改變了現代生物學。他的團隊還發現了多種可編程蛋白質，這些蛋白質來自CRISPR系統及其他來源。
在最新的研究中，為了尋找新穎的可編程系統，團隊首先將目光聚焦於CRISPR-Cas9蛋白的一個結構特徵，該特徵與酶的RNA引導結合。這是使Cas9成為強大工具的關鍵特徵：“RNA引導使得重新編程相對容易，因為我們知道RNA如何與其他DNA或RNA結合，”Zhang解釋道。他的團隊搜索了數億種已知或預測結構的生物蛋白質，尋找任何共享類似結構域的蛋白質。為了尋找更遠關聯的蛋白質，他們使用了一個迭代過程：從Cas9開始，他們識別出一種名為IS110的蛋白質，該蛋白質先前已被其他研究者證明能與RNA結合。然後，他們聚焦於IS110的結構特徵，這使其能夠結合RNA，並重複搜索。
在這一過程中，搜索結果中出現了太多遠親蛋白質，團隊轉向人工智能以理清這些數據。“當你進行迭代的深度挖掘時，結果的命中可能如此多樣，以至於使用標準的系統發生學方法進行分析變得困難，”Zhang實驗室的計算生物學家Guilhem Faure解釋道。通過一個蛋白質大型語言模型，團隊能夠根據它們可能的進化關係將找到的蛋白質分組。其中一組與其他組分開，特別令人感興趣，因為它們是由具有規則間隔的重複序列編碼的基因所編碼，這讓人聯想到CRISPR系統的一個基本組成部分。這些就是TIGR-Tas系統。
Zhang的團隊發現了超過20,000種不同的Tas蛋白質，主要出現在感染細菌的病毒中。每個基因的重複區域——其TIGR數組——編碼一個RNA引導，該引導與蛋白質的RNA結合部分相互作用。在一些蛋白質中，RNA結合區域與蛋白質的DNA切割部分相鄰。其他蛋白質似乎能夠結合其他蛋白質，這表明它們可能有助於將這些蛋白質引導到DNA目標。
Zhang和他的團隊對數十種Tas蛋白質進行了實驗，證明某些蛋白質可以被編程以對人類細胞中的DNA進行定向切割。在他們考慮將TIGR-Tas系統開發為可編程工具時，研究人員對這些工具可能具有的靈活性和精確性感到鼓舞。
他們指出，CRISPR系統只能指向由稱為PAM（原位鄰接基序）的短序列夾住的DNA片段。相比之下，TIGR Tas蛋白則沒有這樣的要求。“這意味著理論上，基因組中的任何位點都應該是可以被瞄準的，”科學顧問Rhiannon Macrae表示。團隊的實驗還表明，TIGR系統具有Faure所稱的“雙引導系統”，能與DNA雙螺旋的兩條鏈相互作用，從而精確鎖定其目標序列，這應確保它們僅在RNA引導的指導下發揮作用。此外，Tas蛋白的體積小——平均只有Cas9的四分之一——使其更易於傳遞，這可能克服基因編輯工具在治療中的主要障礙。
對於他們的發現感到興奮，Zhang的團隊現在正在調查TIGR系統在病毒中的自然角色，以及如何將其改編為研究或治療工具。他們已確定了在人體細胞中發揮作用的Tas蛋白的分子結構，並將利用這些信息來指導他們提高效率的努力。此外，他們還指出了TIGR-Tas系統與人類細胞中某些RNA處理蛋白之間的聯繫。“我認為在這些關係方面還有更多需要研究的地方，這可能有助於我們更好地理解這些系統在人體中的使用，”Zhang說。
這項工作得到了海倫·海·惠特尼基金會、霍華德·休斯醫學研究所、K. Lisa Yang和Hock E. Tan分子療法中心、布羅德研究所可編程療法捐贈者、珀辛廣場基金會、威廉·阿克曼、內里·奧克森、菲利普斯家族、J.和P.波伊特拉斯以及BT慈善基金會的支持。
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這項研究的發現不僅為基因編輯工具的發展提供了新的視角，還揭示了自然界在提供生物技術解決方案方面的潛力。TIGR系統的多樣性和靈活性，尤其是其不需要PAM序列的特性，可能會在基因編輯的應用中帶來革命性的變化。隨著這些技術的進一步發展，未來在疾病治療和基因療法方面的應用前景無疑是令人期待的。這一發現不僅是基因編輯技術的進步，還可能促進對生命科學更深層次的理解，從而推動生物醫學的發展。
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