ElevateBio公布令人矚目的前臨床數據，顯示LETI-101作為亨廷頓病治療的潛力
ElevateBio於2025年2月24日宣布，來自其基因編輯和研發技術業務ElevateBio Life Edit的LETI-101在亨廷頓病（HD）治療方面的前臨床數據顯示出令人信服的潛力。LETI-101結合了Life Edit的專有CRISPR核酸酶和AAV5遞送系統，旨在選擇性地針對HTT基因中的一個外顯子SNP的T等位基因，以治療亨廷頓病。在前臨床研究中，LETI-101顯示出對致病性突變亨廷頓蛋白（mHTT）水平的選擇性減少，支持其作為Life Edit的主要開發候選藥物。這些數據將於2025年2月24日至27日在加州棕櫚泉舉行的第20屆亨廷頓病治療會議上發表。
LETI-101在臨床相關的亨廷頓病轉基因小鼠模型（BACHD）中，顯示出超過80%的mHTT蛋白水平的顯著減少，同時保留了對細胞功能和生理健康至關重要的野生型蛋白。LETI-101在非人類靈長類動物（NHPs）中耐受良好，並為評估的最高劑量獲得了無不良反應的觀察水平（NOAEL）。此外，Life Edit已與英國藥品和健康產品監管局（MHRA）達成一致，確定了CMC和開發路徑，進一步支持其作為亨廷頓病潛在療法的持續開發。
ElevateBio的董事長兼首席執行官David Hallal表示：“LETI-101的進展驗證了我們的基因編輯技術，展示了ElevateBio在推動基因藥物開發方面的能力。Life Edit的強大技術組合與BaseCamp的端到端製造能力相結合，使我們能在整個藥物開發生命周期中增值。”他補充道：“LETI-101從概念到準備進入IND啟動研究的發展候選藥物，展示了這種整合方法的潛力，將技術、製造和療法聯繫起來，改變醫學的未來。”
亨廷頓病是一種罕見的遺傳性神經退行性疾病，影響運動功能，並導致行為症狀和認知衰退，通常在中年出現，最終導致身體和心理的惡化。亨廷頓病是由亨廷頓基因中的一個突變引起的，這是由於一個胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤（CAG）三核苷酸擴展所致，導致亨廷頓蛋白的突變形式在大腦中聚集，造成神經元損傷並導致進行性神經退行性變。
Life Edit展示了選擇性針對與疾病相關的遺傳因子以治療危及生命的疾病的能力。該公司擁有的多種核酸酶及其多樣的原位旁接基序（PAM）——這是核酸酶結合所需的短DNA序列，決定了基因編輯的發生位置——使得精確針對特定遺傳序列成為可能。此外，這些強效的核酸酶因其小尺寸而易於包裝進入AAV遞送載體。
Life Edit的首席科學官Tedd Elich博士表示：“這些令人信服的前臨床結果以及來自英國MHRA的近期積極反饋，代表著推進LETI-101的重要里程碑，讓我們探索合作機會以加速該計劃的進展。”他補充道：“我們獨特的選擇性針對mHTT蛋白而保留野生型的方式，清楚地展示了我們多樣的PAM和強大的核酸酶集合的價值，並展示了我們的平台在解決其他挑戰性遺傳疾病方面的更廣泛能力。”
前臨床研究評估LETI-101的結果顯示：
– 針對目標mHTT外顯子50位點的劑量依賴性編輯，導致在BACHD轉基因小鼠中，紋狀體、皮層和丘腦的mHTT蛋白水平出現潛在的療法相關減少。
– 在NHPs中雙側入紋狀體給藥LETI-101耐受良好，並為評估的最高劑量獲得了NOAEL。
– 在亨廷頓病中關鍵脆弱的大腦區域觀察到療法相關的載體拷貝數和核酸酶及引導表達。
– 未觀察到對核酸酶的免疫反應變化，且系統性載體分佈最小。
這些數據將於2025年2月26日星期三下午1點（太平洋時間）在亨廷頓病治療會議上以海報形式發表，題為“由AAV5遞送的Life Edit CRISPR系統在關鍵HD大腦區域實現廣泛的中樞神經系統生物分佈和等位基因選擇性編輯及突變HTT蛋白減少”。
對於LETI-101的前景與挑戰的思考
LETI-101的數據展示了基因編輯技術在治療亨廷頓病中的潛力，這對於目前缺乏有效療法的患者來說，無疑是一線希望。然而，儘管前臨床數據令人鼓舞，但將這些技術轉化為臨床應用仍然面臨諸多挑戰，包括安全性、有效性及長期效果的評估。特別是在基因療法的領域，如何平衡療效與潛在的副作用，以及如何解決患者對於基因編輯技術的倫理和社會擔憂，都是未來需要深入探討的問題。
此外，LETI-101的成功開發不僅依賴於技術本身的進步，還需要與監管機構的密切合作，確保符合所有安全和有效性的標準。ElevateBio的整合策略，將技術、製造和療法相結合，無疑為推動基因療法的發展提供了一個可行的模式，但如何在實際應用中持續創新和適應市場需求，仍然是未來發展的關鍵。
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