Tonix製藥宣佈FDA將於2025年8月15日就TNX-102 SL治療纖維肌痛症的美國上市申請作出決定
FDA設定PDUFA目標日期
2024年12月23日，新澤西州查塔姆訊 – Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. (納斯達克股票代號：TNXP) (Tonix或本公司) 今日宣佈，美國食品藥品監督管理局 (FDA) 已將處方藥使用者費用法案 (PDUFA) 的目標日期定為2025年8月15日，屆時將決定是否批准TNX-102 SL (環苯紮普林鹽酸鹽舌下片) 作為治療纖維肌痛症的藥物上市。TNX-102 SL是一種非鴉片類、中樞性止痛藥。纖維肌痛症是一種常見的慢性疼痛疾病，主要影響女性。
Tonix Pharmaceuticals行政總裁Seth Lederman醫生表示：「我們期待在2025年8月15日PDUFA目標日期之前，與FDA緊密合作，完成審查程序。我們相信TNX-102 SL有可能成為治療纖維肌痛症——這種影響美國超過1000萬成年人的衰弱性疾病——的新藥物種類中的第一個成員。我們關鍵性第三期臨床試驗的數據支持TNX-102 SL能為纖維肌痛症患者帶來顯著的疼痛減輕，且耐受性良好，有助於解決這個群體中未得到滿足的重大需求。」
Lederman醫生續稱：「TNX-102 SL於2024年7月之前已獲得FDA授予的纖維肌痛症快速審批資格。快速審批旨在加快FDA對重要新藥的審查，以治療嚴重疾病並滿足未得到滿足的醫療需求。FDA的這一認可證實了該機構認識到纖維肌痛症群體的重大未滿足需求，他們已經等待一種新藥超過15年了。」
獲批的新藥申請（NDA）以兩項為期14週的雙盲、隨機、安慰劑對照的第三期臨床試驗數據為依據，評估了TNX-102 SL作為纖維肌痛症睡前治療的安全性和有效性。第一項第三期試驗RELIEF，評估了5.6毫克TNX-102 SL治療纖維肌痛症的療效，於2020年12月完成，達到了預先規定的主要終點：與安慰劑相比，顯著降低了每日疼痛（p=0.010）。在隨後的第三期RESILIENT纖維肌痛症確證性研究中，於2023年12月完成，TNX-102 SL再次達到預先規定的主要終點：與安慰劑相比，顯著降低了每日疼痛（p=0.00005）。在這兩項試驗中，TNX-102 SL的耐受性普遍良好，不良事件概況與之前的研究相當，且沒有觀察到新的安全信號。在這兩項關鍵性研究中，最常見的治療性不良事件是給藥部位的舌頭或口腔麻木，這與給藥時間相關，是自限性的，從未被評為嚴重，且很少導致研究中止（每項研究中只有一名參與者）。不包括COVID-19，這兩項研究中全身性不良事件的發生率均低於4.0%。Tonix認為提交的檔案包含來自兩項充分和良好控制的研究的必要安全性和有效性數據，足以支持NDA的批准。
關於纖維肌痛症
纖維肌痛症是一種常見的慢性疼痛疾病，據了解是由於中樞神經系統內感覺和疼痛信號放大所致，稱為中樞敏化。腦成像研究已將功能障礙定位在大腦的腦島和前扣帶皮層。纖維肌痛症影響美國超過1000萬成年人，其中大多數是女性。纖維肌痛症的症狀包括慢性廣泛性疼痛、非恢復性睡眠、疲勞和腦霧（或認知功能障礙）。其他相關症狀包括情緒障礙，包括抑鬱症、焦慮症、頭痛和腹部疼痛或絞痛。患有纖維肌痛症的個人往往難以應付日常活動，生活質量受損，而且經常殘疾。醫生和患者都表示對目前市面上的產品普遍不滿意。纖維肌痛症現在被認為是原型性傷害性疼痛綜合症。傷害性疼痛是除了傷害性疼痛和神經性疼痛之外的第三種主要疼痛類型。許多患者同時出現三種主要疼痛類型的混合疼痛綜合症。傷害性疼痛綜合症與中樞和外周敏化有關。纖維肌痛症可以沒有任何可識別的誘發事件而發生。然而，許多纖維肌痛症病例是在一個或多個誘發事件之後發生的，包括：術後疼痛、急性或慢性傷害性或神經性疼痛狀態；感染性疾病康復；癌症診斷或癌症治療；代謝或內分泌壓力；或創傷性事件。在感染性疾病康復的病例中，纖維肌痛症被認為是一種感染相關的慢性疾病。除了與其他疾病或壓力源相關的纖維肌痛症病例外，美國國家科學、工程和醫學院還得出結論，在長新冠的背景下，纖維肌痛症是一種可在COVID-19康復後發生的可診斷疾病。纖維肌痛症也被認為是一種慢性重疊性疼痛疾病，這是一組相關疾病，包括慢性疲勞綜合症/肌痛性腦脊髓炎 (CFS/ME)、腸易激綜合症、子宮內膜異位症、下背痛、腦震盪後綜合症（也稱為輕度創傷性腦損傷）、慢性萊姆病、慢性糖尿病性神經病變和慢性帶狀皰疹後神經痛。
關於TNX-102 SL
TNX-102 SL是一種中樞性作用的非鴉片類研究藥物，設計用於長期使用。該藥片是一種環苯紮普林鹽酸鹽的專利舌下製劑，適用於睡前服用，以治療纖維肌痛症。環苯紮普林有效結合並作為四種不同的突觸後神經受體亞型的拮抗劑：血清素能-5-HT2A、腎上腺素能-α1、組胺能-H1和毒蕈鹼能-M1-膽鹼能受體。這些相互作用共同被認為是針對1975年Harvey Moldofsky教授所識別的纖維肌痛症的非恢復性睡眠特徵。環苯紮普林與成癮或依賴的風險無關。TNX-102 SL藥片基於環苯紮普林鹽酸鹽和甘露醇的共熔製劑，提供一種穩定產品，該產品溶解迅速，並通過粘膜途徑有效地將環苯紮普林送入血液。共熔物保護環苯紮普林鹽酸鹽免受也作為製劑一部分且需要有效粘膜吸收的鹼化劑的影響。基於TNX-102 SL共熔組成及其特性的專利已在美國、歐盟、日本、中國和世界許多其他司法管轄區獲得批准，並提供至2034年的市場保護。歐洲專利局的反對部門在山德士子公司Hexal AG提出反對之後，以未修改的形式維持了Tonix的歐洲專利EP 2 968 992。Hexal AG沒有對該決定提出上訴。TNX-102 SL的製劑是專為舌下給藥和粘膜吸收而設計的，適用於睡前服用，以針對睡眠障礙，同時降低白天嗜睡的風險。臨床藥代動力學研究表明，與口服環苯紮普林相比，TNX-102 SL在給藥後前2小時的暴露水平更高，並且在單劑量和多劑量研究中，長壽命活性代謝物去甲環苯紮普林的水平降低，這與繞過首過肝臟代謝相一致。在給藥TNX-102 SL 20天后達到穩態時，環苯紮普林的動態峰值水平高於去甲環苯紮普林的背景水平。相反，在給藥口服環苯紮普林20天后，環苯紮普林的模擬峰值水平低於去甲環苯紮普林的模擬背景水平。
Tonix Pharmaceuticals Holding Corp.
Tonix是一家完全整合的生物製藥公司，專注於轉變疼痛管理療法和針對公共衛生挑戰的疫苗。Tonix的開發產品組合側重於中樞神經系統 (CNS) 疾病。Tonix的首要任務是推進TNX-102 SL，這是一種用於治療纖維肌痛症的候選產品。FDA已接受TNX-102 SL治療纖維肌痛症的新藥申請（NDA）申請，並將PDUFA目標日期定為2025年8月15日。TNX-102 SL還在北卡羅來納大學的一項由美國國防部 (DoD) 資助的OASIS研究中，作為一項醫生發起的IND，被用於治療急性應激反應和急性應激障礙。Tonix的中樞神經系統產品組合包括TNX-1300（可卡因酯酶），這是一種處於第二階段開發中的生物製劑，旨在治療可卡因中毒，並獲得FDA突破性療法認證，其開發得到美國國家藥物濫用和成癮研究所的資助。Tonix的免疫學開發產品組合包括用於解決器官移植排斥反應、自身免疫和癌症的生物製劑，包括TNX-1500，這是一種Fc修飾的人源化單克隆抗體，靶向CD40-配體（CD40L或CD154），用於預防同種異體移植排斥反應和治療自身免疫性疾病。Tonix還在罕見病領域開發候選產品，包括用於普拉德-威利綜合症的TNX-2900，以及傳染病領域，包括用於猴痘的疫苗TNX-801。2024年7月，Tonix宣佈與美國國防部國防威脅削減局 (DTRA) 簽訂了一份為期五年的合同，金額高達3400萬美元，用於開發TNX-4200，一種靶向CD45的小分子廣譜抗病毒藥物，用於預防或治療感染，以提高生物威脅環境中軍事人員的醫療準備能力。Tonix擁有並經營位於馬里蘭州弗雷德里克州的一家最先進的傳染病研究設施。我們的商業子公司Tonix Medicines銷售Zembrace® SymTouch®（蘇馬曲坦注射劑）3毫克和Tosymra®（蘇馬曲坦鼻噴劑）10毫克，用於治療成人伴有或不伴有先兆的急性偏頭痛。
*(Tonix的產品開發候選產品是研究性新藥或生物製劑；其有效性和安全性尚未確定，也未被批准用於任何適應症。)*
**(編輯評論)**
Tonix Pharmaceuticals宣佈其治療纖維肌痛症的新藥TNX-102 SL獲得FDA設定的PDUFA目標日期，無疑是對公司及纖維肌痛症患者的一大鼓舞。 這項消息的重要性在於，纖維肌痛症患者長期以來缺乏有效的治療方案，現有藥物療效有限且副作用明顯。 TNX-102 SL作為一種非鴉片類止痛藥，若能成功獲批，將為患者帶來新的希望，填補市場空白。
然而，我們必須保持謹慎樂觀。 雖然兩項第三期臨床試驗結果顯示TNX-102 SL在減輕疼痛方面具有統計學意義的顯著效果，且耐受性良好，但這並不等同於最終的成功。 FDA的審查過程嚴格，仍存在許多不確定因素，例如長期療效、罕見副作用的出現等等，都可能影響最終的批准結果。
此外，文章中詳細介紹了TNX-102 SL的藥理機制，以及纖維肌痛症的病理生理學，這對於理解藥物的作用機制和疾病本身至關重要。 然而，文章對藥物價格、市場競爭以及藥物上市後的市場滲透率等商業因素著墨不多，這也是評估TNX-102 SL未來發展潛力的重要指標。 未來，我們需要更多數據來評估其在實際臨床應用中的成本效益，以及與其他現有治療方案的比較優勢。
最後，值得關注的是，Tonix Pharmaceuticals的業務範圍不僅限於TNX-102 SL，公司還涉足其他領域的藥物研發，這顯示了其在生物製藥領域的雄心。 然而，多元化的發展策略也意味著資源分散，需要謹慎管理風險，確保各個項目都能獲得足夠的資源和支持。 這將是Tonix Pharmaceuticals未來發展需要面對的重要挑戰。
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