AI設計DNA：首次控制哺乳動物細胞基因！

AI設計DNA首次成功控制健康哺乳動物細胞內基因表達

由西班牙巴塞羅那基因組調控中心（Center for Genomic Regulation, CRG）領導的一項研究，首次利用生成式人工智能（AI）設計出合成DNA分子，成功操控健康哺乳動物細胞中的基因表達。該研究已發表於權威期刊《Cell》。

研究團隊開發了一款AI工具，能夠設計出自然界未曾出現過的DNA調控序列。這個模型可根據使用者定制的要求，生成合成DNA片段，例如「在將分化為紅血球但非血小板的幹細胞中啟動某基因」。AI會預測需要哪些核苷酸（A、T、C、G）組合，才能在特定細胞類型中達到目標的基因表達模式。研究人員隨後合成了約250個核苷酸長的DNA片段，並利用病毒載體將它們送入細胞。

作為概念驗證，團隊讓AI設計出激活螢光蛋白基因的合成DNA片段，並將其注入小鼠血細胞，合成序列隨機整合入基因組。實驗結果完全符合預測，螢光蛋白成功表達。研究第一作者Robert Frömel博士表示：「這項技術的應用潛力巨大，就像為生物編寫軟件一樣，能以前所未有的精準度指揮細胞如何發展與行為。」

這項突破有望為基因療法帶來新方向，使開發者能精準調節特定細胞或組織中基因活性，提升治療效果並減少副作用。過去生成式生物學主要集中於蛋白質設計，幫助科學家快速創造新酶和抗體，但許多疾病源於細胞特異性的基因表達異常，難以找到理想的蛋白質藥物。

基因表達由調控元素如增強子（enhancers）控制，這些DNA小片段能開啟或關閉基因。傳統上，研究人員只能從自然存在的增強子中挑選，受限於進化產生的序列。AI生成的增強子則能創造自然未曾有過的超級選擇性開關，精準控制特定細胞的開關模式，對避免健康細胞受影響的治療尤其關鍵。

創建這類AI模型需要大量高質量數據，這在增強子研究中一直缺乏。團隊透過數千次血液生成實驗，針對38種轉錄因子（調控蛋白）設計超過64,000個合成增強子，創造出迄今最大規模的血液細胞合成增強子庫。這些增強子在血細胞發育的七個階段中被追蹤活性，發現許多增強子在一種細胞中激活基因，而在另一種細胞中則抑制基因。

研究還發現，部分增強子像音量調節器一樣調節基因活性，但有些組合則像開關一樣，兩個單獨能激活基因的因子合在一起卻反而關閉基因，稱為「負協同效應」（negative synergy）。

這些實驗數據成為機器學習模型設計的基礎，使模型能預測出具備開關功能的全新合成增強子，即使這些序列從未在自然中出現過。

目前，該研究屬於技術可行性的初步驗證，未來仍有廣闊的發展空間。人類和小鼠基因組中估計有約1600種轉錄因子參與調控。研究團隊成員包括Lars Velten、Robert Frömel、Julia Rühle、Aina Bernal Martínez、Chelsea Szu-Tu及Felix Pacheco Pastor，並有巴塞羅那CRG與歐洲分子生物學實驗室（EMBL）合作項目成員Rosa Martinez Corral參與。

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編輯評論與深入剖析

這項研究不僅是生成式AI在生物醫學領域的重要里程碑，更有潛力徹底改變基因調控和基因療法的未來。過去基因療法面臨的最大挑戰之一，是如何在不干擾正常細胞功能的前提下，精準調控目標細胞的基因表達。傳統方法受限於自然界已有的DNA序列，而這次AI設計的合成增強子打破了這一限制，猶如為基因調控「寫程式碼」，帶來前所未有的靈活性和精準度。

值得注意的是，研究團隊選擇使用健康細胞而非癌細胞系，這使得結果更貼近人體生理狀態，增強了研究的臨床應用潛力。此外，透過大規模實驗數據支持的機器學習模型，能預測全新序列的功能，展示了AI與實驗生物學深度結合的力量。

未來，這項技術可望應用於多種疾病的基因調控，尤其是那些因細胞類型特異性基因表達失調導致的疾病，如某些免疫疾病、血液病甚至癌症。透過精準設計的合成增強子，將可以定向調節病變細胞基因活性，減少對健康組織的副作用。

然而，AI設計生物分子的安全性和長期穩定性仍需深入評估。合成DNA片段的隨機整合可能帶來基因組不穩定風險，未來研究需著重於提高整合的目標性和安全性。此外，倫理與監管挑戰也不可忽視，尤其是在臨床應用階段。

總括而言，這項突破性工作展示了AI在生物醫學創新中的巨大潛力，讓我們看見未來基因療法的無限可能。它同時提醒我們，跨領域合作和大數據驅動的研究將是推動生命科學進步的關鍵。對香港及全球的科學界而言，這是一次激勵創新思維與技術融合的寶貴啟示。

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