AI設計的DNA開關控制基因表達
研究人員來自Jackson Laboratory (JAX)、麻省理工學院和哈佛大學的Broad Institute，以及耶魯大學，透過人工智能（AI）設計出數千個新的DNA開關，這些開關能精確地控制不同細胞類型中的基因表達。這種新方法有望革新生物技術，讓基因在特定組織中的激活或抑制變得更加精確。
研究結果發表於《Nature》期刊，文章題為「機器引導設計的細胞類型目標的順式調控元素」。
精確的基因調控
「這些合成設計的元素特別之處在於它們對目標細胞類型表現出顯著的特異性，」Jackson Laboratory的副教授兼此研究的共同資深作者Ryan Tewhey博士表示。「這讓我們能夠在不影響身體其他部分的情況下，調節單一組織中的基因表達。」
近年來，基因編輯技術和其他基因治療方法已經讓科學家能夠改變活細胞內的基因。然而，要在選定的細胞類型或組織中而非整個生物體內影響基因，一直是困難的。這部分是因為了解控制基因表達和抑制的DNA開關，即順式調控元素（CREs），仍然是一個挑戰。
在這項研究中，研究人員設計了從未見過的合成CREs，並用這些CREs在腦、肝或血細胞中激活基因，而不會在其他細胞類型中激活這些基因。
科學家知道在人類基因組中存在數千種不同的CREs，每個CREs的作用略有不同。但CREs的語法一直難以理解，「沒有直接的規則來控制每個CRE的作用，」JAX的Tewhey實驗室的計算科學家Rodrigo Castro博士解釋道。「這限制了我們設計只影響人體某些細胞類型的基因療法的能力。」
學習基因語言
「這個項目實際上是在問：『我們能否學會讀寫這些調控元素的代碼？』」耶魯大學遺傳學助理教授兼此研究的資深作者之一Steven Reilly博士說。「如果我們從語言的角度思考，這些元素的語法和句法並不為人所知。因此，我們試圖構建機器學習方法，以學習比我們自己更複雜的代碼。」
研究小組使用一種稱為深度學習的AI形式，訓練了一個模型，使用來自人類基因組的數十萬個DNA序列，這些序列在實驗室中測量了CRE活性，涉及三種類型的細胞：血液、肝臟和腦。AI模型使研究人員能夠預測幾乎無限可能組合中的任何序列的活性。通過分析這些預測，研究人員在DNA中發現了新的模式，了解CRE序列的語法如何影響RNA的生成量。
包括此研究的共同資深作者、Broad Institute的核心成員和哈佛大學教授Pardis Sabeti博士在內的團隊，隨後開發了一個名為CODA（DNA活性計算優化）的平台，該平台使用他們的AI模型來有效地設計具有所需特性的全新CREs，例如在人體肝細胞中激活特定基因，但不在人體血液或腦細胞中激活同一基因。通過結合「濕」和「乾」的調查，使用實驗數據首先構建然後驗證計算模型，研究人員改進了程序預測每個CRE生物影響的能力，並能夠設計出前所未見的特定CREs。
自然之外的應用
「自然CREs雖然豐富，但僅代表可能的遺傳元素的一小部分，並且因自然選擇而在功能上受到限制，」研究的共同第一作者、Sabeti實驗室的博士後研究員Sager Gosai博士說。「這些AI工具在設計精確調節基因表達的遺傳開關方面具有巨大潛力，用於新穎應用，例如生物製造和治療，這些應用超出了進化壓力的範圍。」
Tewhey和他的同事通過將新的AI設計的合成CREs加入細胞中，測試它們在所需細胞類型中激活基因的效果，以及避免在其他細胞中基因表達的效果。研究發現，新的CREs甚至比已知與細胞類型相關的自然CREs更具細胞類型特異性。
「合成CREs在語義上與自然元素相差甚遠，以至於對其有效性的預測看似不合情理，」Gosai說。「我們最初預期許多序列會在活細胞中表現不佳。」
Tewhey和他的合作者研究了為何合成CREs能夠超越自然CREs，並發現細胞特異性的合成CREs包含了負責在目標細胞類型中表達基因的序列組合，以及在其他細胞類型中抑制或關閉基因的序列。
最後，研究小組在斑馬魚和小鼠中測試了幾個合成CRE序列，結果良好。例如，一個CRE能夠在發育中的斑馬魚肝臟中激活熒光蛋白，但不會在魚的其他區域激活。
「這項技術為編寫具有預定功能的新調控元素鋪平了道路，」Tewhey說。「這些工具對於基礎研究將非常有價值，同時也可能在醫學上具有重要意義，你可以使用這些元素在非常特定的細胞類型中控制基因表達以達到治療目的。」
評論與分析
這項研究展示了AI在生物技術領域的驚人潛力。通過機器學習，我們可以設計出比自然進化更具針對性的基因開關，這不僅能促進基礎研究，還可能在醫學治療中大放異彩。這種技術的應用前景廣闊，從精確的基因治療到生物製造，無不受益於這種突破。未來，我們或許能夠針對特定的遺傳疾病進行個性化治療，避免不必要的副作用，這將是醫學上的一大進步。然而，我們也需要考慮這些技術的倫理和安全問題，確保它們在應用中不會帶來意想不到的後果。
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