設計師蛋白質以類似生命的性能進行多步催化
一種合成的水解酶，其活性可與自然蛋白質相媲美，是通過結合生成性人工智慧技術從零開始設計而成的。促進多步催化的合成蛋白質一直以來都是工程上的挑戰。不過，這項工作的背後團隊，由2024年諾貝爾獎得主大衛·貝克（David Baker）領導，認為他們的做法將能夠設計出能夠執行各種複雜轉化的新酶。
酶的活性位點內氨基酸的精確順序和方向使得酶能夠以合成化學家夢寐以求的效率和特異性控制化學反應。貝克實驗室的博士後研究員安娜·勞科（Anna Lauko）表示：「我們希望能夠按需利用這些化學能力。如果我們能夠系統性地設計它們，可能會為當前一些最迫切的現代挑戰創造新解決方案。」
酯水解反應的四個明確步驟
目前的酶工程方法通常涉及將關鍵的活性殘基放置在固定的蛋白質框架內，並使用分子動力學模擬來預測反應性能。然而，這些蛋白質設計未能適應反應機制每個階段的不同需求，往往導致反應在中間步驟停滯不前。
如今，貝克團隊在美國華盛頓大學開發了一種從零開始設計複雜酶的方法，結合生成性人工智慧技術和實驗，模擬自然的效率。貝克解釋說：「大多數酶工程都是從自然存在的酶開始，然後試圖修改它以執行不同的反應。在這裡，我們是從反應開始，基本上是根據某些氨基酸在空間中以特定幾何形狀排列，深度學習生成模型生成包含該活性位點的蛋白質。」
該團隊選擇專注於絲氨酸水解酶，這是一種受到廣泛研究的酶，通過四個明確的機械步驟來水解酯類。該酶的關鍵結構特徵為團隊提供了一個明確的設計目標：活性位點包含一個由絲氨酸、組氨酸和天冬氨酸殘基組成的催化三元組，這些殘基能夠結合底物並形成一個活化的氫鍵網絡。同時，附近的氧陰離子孔使底物能夠在每個步驟中以最具反應性的構象進行定向。
RFdiffusion設計圍繞所需活性位點的新蛋白質結構
貝克實驗室的博士後研究員薩姆·佩洛克（Sam Pellock）解釋道：「我們取這個位點的三維坐標，並將其輸入到一個名為RFdiffusion的人工智慧算法中，該算法生成一整個蛋白質，完美地保持這個活性位點。」第二個人工智慧算法然後創建折疊成該蛋白質的氨基酸序列，而第三個程序計算活性位點在整個反應過程中對每個中間體的穩定性。
這一過程重複了數百次，生成了近1000個設計，然後將每個預測能夠成功促進完整反應的酶在實驗室中準備並測試其目標底物。螢光標記使團隊能夠跟蹤每個設計催化水解反應的速度和效率。最佳的酶顯示出與自然蛋白酶相當的活性，這比以往設計的蛋白質有了顯著改善。
西班牙巴薩隆納超級計算中心的蛋白質建模研究員維克多·瓜拉爾（Victor Guallar）對貝克的合成酶的性能感到印象深刻，他希望這一方法能擴展到涉及金屬或輔因子的更複雜系統。「這是值得注意的，取得良好的催化效率是一項重大成功。我認為將其推廣到其他酶，然後尋找工業應用，將是非常有趣的下一步。」他表示。
另一方面，荷蘭格羅寧根大學的酶學家馬克斯·菲爾斯特（Max Fürst）對這種方法如何擴展我們對於已知酶反應的理解感到好奇。「我特別喜歡設計流程的逐步方法，這使得機制要求的分析成為可能。」他說。「這種方法不僅為從頭設計酶開啟了大門，也為反應本身的設計提供了可能。這非常激動人心，對於該領域來說又是一個重大的進步。」
這項研究不僅展示了生成性人工智慧在科學研究中的潛力，還可能改變我們對酶的設計和應用的根本理解。隨著技術的進步，我們或許能見到更多創新解決方案的誕生，這將對科學界和工業界產生深遠的影響。
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