AI助力揭示新型窄譜抗生素如何針對腸道細菌
麻省理工學院（MIT）計算機科學與人工智能實驗室（CSAIL）與加拿大麥馬斯特大學的研究團隊，利用生成式人工智能模型，揭示了一種新型窄譜抗生素如何攻擊致病腸道細菌，將過去需耗時數年的研究流程縮短到數月。
對於患有炎症性腸病（IBD）的病人來說，抗生素往往是把雙刃劍。廣譜抗生素雖然能消滅致病菌，但同時也會殺死有益菌，甚至可能令症狀惡化。面對腸道發炎，並非所有時候都需要用「大鐵鎚」打「小刀戰」。
MIT CSAIL與麥馬斯特大學合作，發現了一種名為「enterololin」的新化合物，能針對性抑制與克羅恩氏症（Crohn’s disease）相關的腸道細菌，同時保留大部分有益微生物群。研究團隊利用生成式AI模型繪製該化合物的作用機制，從以往需耗時數年，縮短至數月。
麥馬斯特大學生物化學及生物醫學助理教授、該研究資深作者Jon Stokes指出：「抗生素研發的一大挑戰，不是找出能殺死細菌的分子，而是弄清楚這些分子在細菌體內的具體作用機制。沒有這種細節，無法將早期抗生素研發成為安全有效的療法。」
Enterololin代表了精準抗生素的進步：它只針對引發問題的細菌。在模擬克羅恩氏症的老鼠模型中，enterololin專門抑制了會加劇炎症的腸道大腸桿菌（Escherichia coli），同時保留其他大部分微生物。服用enterololin的老鼠比起接受常用抗生素萬古黴素（vancomycin）的老鼠，恢復更快，且微生物群更健康。
確定藥物作用機制，即分子在細菌細胞內結合的目標蛋白，通常需多年繁複實驗。Stokes實驗室以高通量篩選方法發現enterololin，但目標蛋白鑑定是瓶頸。這次，他們借助MIT博士生Gabriele Corso及教授Regina Barzilay開發的DiffDock生成式AI模型，這模型專門預測小分子如何與蛋白質結合。
DiffDock不像傳統對接算法般以分數搜尋方向，而是用擴散模型以概率推理，不斷優化猜測，直到找到最可能的結合模式。Barzilay表示：「模型在幾分鐘內預測enterololin結合於一個稱為LolCDE的蛋白複合體，這是某些細菌運輸脂蛋白的關鍵。這提供了明確的實驗指引，而非取代實驗。」
Stokes團隊驗證了這一預測，先在實驗室培育出對enterololin產生抗藥性的變異大腸桿菌，發現變異DNA正是LolCDE基因。RNA測序與CRISPR技術進一步證實藥物影響了脂蛋白運輸路徑，與AI預測完全吻合。
Stokes說：「當計算模型與實驗數據指向同一機制時，你就有信心找到了答案。」
Barzilay認為，這項研究展現了AI在生命科學中角色的轉變。「過去AI多用於搜尋化學空間，找出可能活性的分子。我們這裡展示的是AI能提供機制性解釋，這對推動分子進入研發流程至關重要。」
這種機制研究往往是藥物開發的瓶頸，傳統方法需時18個月至兩年，成本高昂。MIT與麥馬斯特團隊將時間縮短至約6個月，且花費大幅減少。
Enterololin仍處於早期開發階段，但已開始轉化應用。Stokes創辦的初創公司Stoked Bio已獲授權開發該化合物，優化其用於人類的特性。團隊也在嘗試針對其他耐藥病原體如肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）設計衍生分子。若進展順利，臨床試驗可望於未來幾年展開。
研究人員認為，窄譜抗生素長期以來被視為減少對腸道微生物群副作用的理想治療方案，但發現與驗證過程困難。像DiffDock這類AI工具有望加速開發，推動新一代針對性抗菌藥物誕生。
對克羅恩氏症及其他腸道發炎病患者而言，能減輕症狀又不破壞微生物群的藥物，將大幅改善生活質素。更廣泛而言，精準抗生素也有助對抗日益嚴重的抗藥性問題。
Stokes表示：「令我興奮的，不只是這個化合物，而是我們能用AI、人類直覺和實驗的結合，更快解開作用機制。這有潛力改變我們對許多疾病的藥物研發方式，不僅限於克羅恩氏症。」
蒙特利爾大學教授、前印第安納大學榮譽教授Yves Brun（未參與本研究）補充：「抗藥性細菌的增加是我們健康面臨的最大挑戰之一。AI正成為對抗這些細菌的重要工具。這項研究用強大而優雅的AI方法組合，確定新型抗生素候選藥物的作用機制，是其成為治療藥物的重要一步。」
研究團隊已將基因序列數據公開存放，並在GitHub上開源DiffDock-L代碼。
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編輯評論與深度分析
這項研究不僅展示了AI在藥物發現上的革命性應用，更揭示了精準醫療時代的全新藥物設計思維。過去，抗生素研發多依賴「盲打」策略，尋找能殺死細菌的分子，但忽略了對人體微生態的破壞，導致抗藥性與副作用問題層出不窮。窄譜抗生素的理想在於只針對病原菌，保留有益菌群，然而這種藥物的機制難以鑑定，嚴重阻礙了研發進度。
MIT團隊利用生成式AI，從海量數據中快速精準地推斷出藥物目標，這不僅縮短時間和成本，更提供了實驗設計的導航，有效結合計算與實驗，提升了研發效率和成功率。這種跨界融合正是未來生物醫藥領域的發展趨勢。
此外，該研究的意義還在於強調了「機制解釋」的重要性。許多AI在藥物篩選上強調「發現」，但缺乏對作用機制的深入理解，限制了臨床轉化。DiffDock這類工具不僅能找到活性分子，更能解釋其作用方式，為後續優化和安全評估提供關鍵依據。
對香港及全球來說，抗生素抗藥性是公共衛生的重大威脅。這項技術若能推廣，將有助於開發更安全、更有效的抗菌藥物，減少廣譜抗生素濫用，保護人體微生態平衡，提升病人生活質素。尤其對炎症性腸病患者，這類精準療法意味著更少副作用和更佳治療效果。
未來，AI在生命科學的應用將不斷深化，從分子設計到機制解析，再到臨床決策支持，形成一條完整的創新鏈。這次研究成功示範了AI與實驗室結合的強大威力，也為香港生物科技產業提供了寶貴的啟示：結合先進計算技術與生物實驗，加速新藥開發，提升競爭力，並為社會健康帶來實質貢獻。
總括而言，此研究不單是技術突破，更是醫療模式的轉型。未來藥物研發將不再是漫長且高風險的賭博，而是可預測、可控制的智能工程。這種變革將深刻影響全球醫療健康產業的未來走向。
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