威斯塔研究所發現腦癌的有前景靶點
研究人員的發現促成實驗室測試中的有效抗腫瘤治療
費城，PA，2025年2月28日（GLOBE NEWSWIRE）——威斯塔研究所的Filippo Veglia博士實驗室發現了一種先前未知的機制，解釋了侵襲性腦癌如何重新編程免疫系統細胞，從而使其不再對抗癌症，而是促進腫瘤的進一步增長。該團隊的研究成果發表在《癌症發現》期刊的論文中，題為《缺氧驅動的組蛋白乳酸化在腦腫瘤微環境中對中性粒細胞的功能性重新編程》。
腦部和神經系統腫瘤是癌症中最致命的形式之一；被診斷為這類癌症的人在接下來五年內的生存機率約為三分之一。某些免疫療法通過刺激免疫系統來針對特定的癌症標記，已在幾種腦癌中顯示出進展，但在許多情況下（尤其是在最嚴重的腦癌形式如膠質母細胞瘤中），腫瘤浸潤性中性粒細胞的存在是阻礙這些療法成功的關鍵因素。
中性粒細胞是一種白血球，免疫系統利用它們來攻擊早期的癌症。然而，科學家發現，如果腫瘤能夠存活於身體的初始防禦並繼續增長，這些與腫瘤相關的中性粒細胞實際上會開始為腫瘤工作，而不是對抗它，因為它們會抑制免疫系統進一步的抗癌干預。
現在，科學家們知道膠質母細胞瘤如何重新編程腫瘤浸潤性中性粒細胞。在他們的新論文中，威斯塔的Veglia博士及其團隊旨在理解腦癌重新編程中性粒細胞的機制——以及如何阻止這一過程。
研究人員調查了在腦癌的臨床前模型中幾乎專門存在於腦腫瘤中的中性粒細胞亞群。分析顯示，25-30%的這些腫瘤浸潤性中性粒細胞表達CD71蛋白，而這在腦腫瘤外的大多數中性粒細胞中明顯缺失。
團隊測試了腫瘤內CD71陽性（CD71+）中性粒細胞的免疫抑制活性，發現它們在CD71陰性（CD71-）中性粒細胞未表現的地方減少了免疫系統的活性。團隊發現，這些免疫抑制效應在缺氧（缺氧環境）中更為明顯，這正是CD71+中性粒細胞出現的腫瘤內缺氧區域。進一步分析顯示，缺氧的CD71+中性粒細胞表達了一種額外的基因ARG1，這導致了免疫抑制效應。根據研究人員的分析，沒有ARG1，即使是缺氧的CD71+中性粒細胞也無法抑制免疫系統。
這些缺氧的CD71+中性粒細胞已經獲得了ARG1的表達及其免疫抑制效應，但研究人員尚未知道其原因。Veglia博士和團隊懷疑缺氧與中性粒細胞的葡萄糖代謝之間的相互作用是根本原因；來自腦腫瘤的原始嫌疑群體（缺氧的CD71+中性粒細胞）顯示出葡萄糖代謝和乳酸積累的指標增加。
通過抑制葡萄糖代謝和缺氧CD71+中性粒細胞處理乳酸的能力，研究人員消除了中性粒細胞抑制免疫反應的能力，這證明了葡萄糖代謝和乳酸積累對免疫抑制重新編程至關重要。
此時，研究人員知道缺氧CD71+中性粒細胞通過葡萄糖代謝和乳酸積累獲得了ARG1的表達，這會導致中性粒細胞抑制免疫系統。
一個關鍵問題仍然存在：為什麼葡萄糖代謝和乳酸積累會導致ARG1的表達？
研究團隊借鑒了一項有影響力的研究，該研究顯示基因表達可以通過一種稱為組蛋白乳酸化的過程改變。組蛋白是調控我們基因結構的蛋白質，對組蛋白的某些改變可以使基因開啟或關閉。在組蛋白乳酸化中，未完全代謝的乳酸產生的副產品會將稱為乳酸基團的分子附著到組蛋白上，這些修飾的組蛋白會導致基因表達的變化。
當研究人員尋找缺氧CD71+中性粒細胞中這種組蛋白乳酸化的跡象時，他們確認了自己的懷疑。不僅CD71+中性粒細胞顯示出比CD71-中性粒細胞更高的組蛋白乳酸化標記——這些組蛋白乳酸化標記在ARG1基因的區域也很高，這表明組蛋白乳酸化過程導致了ARG1基因的開啟。通過選擇性地關閉中性粒細胞進行組蛋白乳酸化的能力，研究人員成功減少了ARG1的表達。
Veglia博士和團隊發現了導致中性粒細胞重新編程的核心過程：中性粒細胞浸潤腦腫瘤；缺氧腫瘤區域招募中性粒細胞，包括那些表達CD71的細胞；缺氧的CD71+中性粒細胞增加其葡萄糖代謝，導致乳酸產量增加；過量的乳酸導致組蛋白乳酸化；組蛋白乳酸化導致ARG1表達；ARG1的表達抑制其他免疫細胞的活性和信號。
利用對中性粒細胞重新編程過程的了解，團隊開發了一種治療方法來阻止促癌效應。他們使用抗癲癇化合物異苯丙酮，這抑制了一種關鍵的乳酸處理酶。在臨床前的實驗室測試中，異苯丙酮治療減少了組蛋白乳酸化，從而抑制了ARG1的表達及缺氧CD71+中性粒細胞的免疫抑制，並未對其他免疫細胞產生負面影響。通過將異苯丙酮治療與針對腦癌的免疫療法結合——這種療法因癌症的免疫抑制而一直難以成功——Veglia博士和團隊克服了對免疫療法的抵抗，並在臨床前模型中顯著減緩了腫瘤的進展。
Veglia博士表示：“我們的工作展示了腦腫瘤如何使免疫系統的中性粒細胞成為癌症治療的致命障礙的逐步過程。現在我們了解了這一重新編程過程，我們知道如何中斷它，並且已有臨床前數據顯示，干擾中性粒細胞重新編程的異苯丙酮治療可以使預後不良的腦腫瘤對免疫療法產生反應。我們期待未來的研究能夠進一步完善這一策略，以對抗一些最致命的癌症。”
這項工作得到了本·和凱瑟琳·艾維基金會新興成人膠質瘤獎、國立衛生研究院的R01 NS131912、P30 CA076292和P30 CA010815等資助的支持。
對文章的評論
這項研究的發現不僅為腦癌治療提供了新的思路，還揭示了腫瘤如何利用免疫系統的弱點來增長和擴散。這種重新編程的機制顯示了癌症微環境的複雜性，以及如何通過靶向特定的細胞代謝途徑來改變治療策略。異苯丙酮的應用展示了如何利用已有的藥物來開發新的治療方案，這不僅能提高對腦癌的治療效果，還可能對其他類型的癌症治療產生啟示。未來的研究應該進一步探索這些機制，並尋找其他可能的靶點，以期開發出更有效的癌症治療方法。
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