解開98%「垃圾DNA」之謎：科學家破解與阿茲海默症相關的基因開關密碼
科學家最新發現，長期被視為「垃圾DNA」的98%非編碼區域，原來蘊藏強大開關，能夠調控與阿茲海默症相關的腦細胞基因。澳洲新南威爾斯大學（UNSW）研究團隊透過實驗測試近千個人類星形膠質細胞（astrocytes）中的DNA開關，成功辨識出約150個真正影響基因活性的調控元件，其中不少與已知的阿茲海默症風險基因密切相關。這項突破不僅解釋了為何許多疾病相關的基因變異位於基因外，也為利用人工智能更精確預測基因調控開啟了新路徑。
星形膠質細胞與腦內隱藏的DNA開關
當我們想到DNA，通常會想到控制外貌與生理特徵的基因，但事實上基因只佔整個DNA約2%，餘下的98%被稱為非編碼基因組或「垃圾DNA」，其中包含大量調控基因何時啟動及其活性強弱的開關。
UNSW的科學家專注於調控星形膠質細胞的DNA開關。星形膠質細胞是支持神經元的腦細胞，與阿茲海默症發病機制息息相關。該團隊於《自然神經科學》（Nature Neuroscience）期刊發表研究，利用實驗室培養的人類星形膠質細胞，測試了近1000個潛在的DNA「增強子」（enhancers）。這些增強子可遠距離調控基因表現，距離有時達數十萬個DNA鹼基，令研究極具挑戰。
結合CRISPRi與單細胞RNA測序 同時測試近千個增強子
為解決困難，研究團隊運用CRISPRi技術，能在不切割DNA的前提下暫時關閉特定DNA序列，配合單細胞RNA測序技術，量度單一細胞內基因表現變化。這套組合讓科學家一次性大規模檢測近千個增強子對基因活性的影響。
領導作者妮可·格林博士表示：「我們用CRISPRi關閉星形膠質細胞中的潛在增強子，觀察基因表現是否改變，若改變即代表該增強子確實具功能，並能追蹤它控制哪些基因。」結果約有150個增強子被確認具功能，且大部分調控的基因與阿茲海默症密切相關。
從1000個候選增強子縮減至150個功能性開關，極大縮小了在非編碼基因組中尋找與阿茲海默症相關遺傳線索的範圍。
非編碼DNA在多種疾病中的重要性
監督此研究的伊琳娜·沃伊尼古教授指出，這項成果為解讀其他疾病相關基因研究提供關鍵參考。過去研究常發現高血壓、糖尿病及精神神經退行性疾病的遺傳變異多位於基因外的「中間DNA」區域。團隊直接在星形膠質細胞中測試這些區域，確認哪些增強子真正掌控關鍵腦部基因。
沃伊尼古教授強調：「我們還未談及治療，但若不先了解這些基因調控的電路圖，治療永遠無從談起。這項研究讓我們更深入理解星形膠質細胞內的基因調控機制。」
從基因開關到AI預測模型
實驗室內近千個增強子測試耗費巨大心力，這是首次在腦細胞中執行如此大規模的CRISPRi增強子篩選。完成後，這批數據集可用於訓練電腦模型，更準確預測哪些疑似增強子是真正的基因開關，大幅節省未來實驗時間。
沃伊尼古教授表示：「這份數據可幫助計算生物學家驗證他們的預測模型效能。」谷歌DeepMind團隊已利用這數據作為其深度學習模型AlphaGenome的基準測試。
基因療法與精準醫療的潛在工具
由於許多增強子僅在特定細胞類型活躍，未來有可能針對星形膠質細胞的基因調控進行精細調整，而不影響神經元或其他腦細胞。
沃伊尼古教授指出：「雖然離臨床應用還有距離，但已有成功先例。首款針對血液疾病鐮刀型紅血球貧血的基因編輯藥物，就是針對特定細胞類型的增強子。」
格林博士補充：「增強子研究有望成為精準醫療的重要一環，我們希望深入了解如何利用增強子在單一腦細胞類型中控制基因開啟與關閉。」
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評論與啟示
這項研究突破了「垃圾DNA」長久以來被誤解的刻板印象，揭示了非編碼基因組中蘊藏的巨大生物學秘密，特別是對阿茲海默症等複雜神經退行性疾病的基因調控機制提供了關鍵線索。以往遺傳學研究多聚焦於基因本身，但大部分疾病風險變異其實分布在非編碼區域，這使得基因調控元件的鑑定成為破解疾病成因的關鍵。
利用CRISPRi結合單細胞RNA測序的技術創新，讓科學家能在細胞層面精準地揭示DNA調控開關，並大幅提升篩選效率。更重要的是，這些實驗數據不僅推動基礎科學發展，更為人工智能在生物醫學領域的應用鋪路。透過訓練AI模型預測基因調控元件功能，未來能更快更準確地定位疾病相關基因調控機制，加速新療法的研發。
此外，研究強調細胞類型特異性調控元件的重要性，這對精準醫療和基因療法具有深遠意義。傳統基因治療往往面臨「一把刀切割多個細胞類型」的風險，而針對特定細胞的調控元件可望實現更精細的基因調控，減少副作用。
然而，從基礎發現到臨床應用仍需時日，技術安全性、效能及倫理問題都需謹慎評估。未來研究若能擴展到其他腦細胞類型，整合更多多維度數據，將更全面揭示腦疾病的基因調控網絡。
總括而言，這項研究不但解密了基因組中最大的謎團，也為阿茲海默症等腦部疾病的基因調控研究開啟新視野，展現生物科技與人工智能融合的巨大潛力，值得持續關注與深入挖掘。
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