MIT用AI設計新抗生素 劈走抗藥性細菌

利用生成式人工智能設計可殺死抗藥性細菌的新化合物

麻省理工學院（MIT）的研究團隊借助生成式人工智能（AI）技術，成功設計出多款全新抗生素，有效對抗兩種難治的感染病原體：抗藥性淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）及多重抗藥性金黃色葡萄球菌（MRSA）。

研究團隊透過兩種不同的生成式AI方法，設計並篩選了超過3600萬種潛在化合物，從中挑選出結構上與現有抗生素截然不同，且可能通過嶄新機制破壞細菌細胞膜的候選藥物。這種策略讓科學家能夠探索從未被發現過的理論化合物，為未來尋找其他細菌的有效藥物打開新局。

MIT醫學工程與科學研究所（IMES）及生物工程系的Termeer醫學工程教授James Collins表示：「我們很興奮這項研究為抗生素研發帶來的新突破。AI讓我們能夠探索過去無法涉足的龐大化學空間，展現了藥物設計的強大潛力。」

探索化學空間，尋找新型抗生素

過去45年間，FDA批准的新抗生素寥寥無幾，且多數只是現有藥物的改良版。與此同時，細菌對這些藥物的抗藥性不斷增強，全球每年約有近500萬人死於抗藥性細菌感染。為解決此問題，Collins和團隊早前已利用AI篩選現有化合物庫，找出多款有潛力的候選藥物，如halicin和abaucin。

此次，他們進一步利用AI生成尚未存在的理論分子，擴大潛在藥物的範圍。研究中，團隊採用兩種方法：一是基於特定具抗菌活性的化學片段（fragment）設計分子，二是讓AI自由生成分子，不受特定片段限制。

對於第一種方法，研究人員鎖定能殺死淋病奈瑟菌的分子。他們先建立一個約4500萬個已知化學片段的庫，涵蓋碳、氮、氧、氟、氯及硫等11種原子組合，並利用機器學習模型預測抗菌活性，篩選出約400萬個片段。隨後，剔除對人體細胞有毒、化學性質不佳及與現有抗生素相似的片段，最終留下約100萬個候選。

團隊透過多輪實驗和計算分析，鑑定出一個名為F1的片段，對淋病奈瑟菌展現良好活性。隨後利用兩種生成式AI算法——化學合理突變算法（CReM）和基於片段的變分自編碼器（F-VAE）——以F1為基礎創造新分子。這兩種算法分別透過添加、替換或刪除原子及化學基團，或根據大量已知分子學習片段組合規律來生成分子。

這兩種方法共生成約700萬個含F1的候選分子，經計算篩選後約有1000個被選出，其中80個送交化學合成廠商合成。最終只有兩個成功合成，其中名為NG1的分子在實驗室培養皿及小鼠淋病感染模型中均表現出強效殺菌能力。進一步實驗發現，NG1作用於細菌外膜合成蛋白LptA，干擾膜合成，導致細胞死亡。

無限制設計，對抗多重抗藥性金黃色葡萄球菌

第二部分研究則針對革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌（S. aureus），尤其是多重抗藥性MRSA。研究人員同樣使用CReM和VAE算法，但不受特定片段限制，僅依照化學結合規則自由生成分子。兩種模型合計生成超過2900萬個化合物，經過篩選最終選出約90個候選。

團隊合成並測試了其中22個分子，結果有6個在實驗室培養皿中對多重抗藥性金黃色葡萄球菌展現強效抗菌活性。其中最佳候選DN1在小鼠MRSA皮膚感染模型中有效清除感染。這些分子同樣透過干擾細菌細胞膜發揮作用，但作用機制較為廣泛，不限於單一蛋白。

非牟利機構Phare Bio目前正與MIT合作，對NG1和DN1進行進一步改良，準備進行更深入的藥理測試。

Collins教授表示：「我們與Phare Bio合作，正在探索類似化合物，並推進最佳候選的臨床前藥物化學研究。團隊也期待將這套AI平台應用於其他細菌病原體，如結核分枝桿菌和銅綠假單胞菌。」

本研究獲得美國國防威脅減少局、國家衛生研究院（NIH）、Audacious Project及多個基金會和匿名捐助者的支持。

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編輯評論與啟示

這項由MIT領導的研究，展現了生成式AI在抗生素研發領域的革命性潛力。面對全球抗藥性細菌肆虐，傳統藥物研發模式受到限制，創新技術成為突破瓶頸的關鍵。利用AI不僅能大幅擴展化學空間，還能發掘全新結構及機制的抗菌分子，這是過去以實驗室合成和篩選難以達到的。

值得注意的是，研究團隊在設計過程中有意避開與現有抗生素相似的結構，意圖尋找截然不同的殺菌機制，這種策略有助於避開現有的抗藥性路徑，為未來抗菌藥物提供更長久的療效。兩種AI算法的結合使用，既有基於片段的定向設計，也有無限制的自由創造，充分發揮了AI的靈活性與創新力。

此外，從發現到動物模型驗證的成功，顯示這些AI設計的抗生素不僅理論上可行，還具備實際治療潛力，這對醫藥研發是重大鼓舞。未來若能結合更多生物學數據和臨床資訊，AI在藥物發現的角色會更顯重要。

然而，AI生成新化合物的安全性、毒性及耐藥性發展仍需長期觀察。且如何將這些理論分子大規模合成和商業化，也是後續挑戰。總體而言，這項研究為抗生素研發開啟了嶄新視野，展現AI助力醫學突破的無限可能，值得全球醫療界高度關注與投入。

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