苯酮尿症臨床試驗管道顯示出強勁潛力，超過25家主要製藥公司積極參與治療領域
苯酮尿症（PKU）是一種由於缺乏或不足一種名為苯丙氨酸羥化酶（PAH）的酶而引起的疾病，該酶負責處理氨基酸苯丙氨酸。創新療法的發展，如酶替代療法、基因療法和改良飲食配方，正在改變PKU的管理方式，改善患者的預後，並吸引了大量投資。
根據DelveInsight的《苯酮尿症管道洞察2025》報告，全球的苯酮尿症療法在不同臨床開發階段的管道覆蓋面廣泛，主要製藥公司正在推進這一領域的發展潛力。
苯酮尿症管道報告的主要要點
DelveInsight的苯酮尿症管道報告顯示，該領域有20多家活躍的參與者正在開發超過25種苯酮尿症藥物。
主要的苯酮尿症公司如PTC Therapeutics、Otsuka Pharmaceutical、Relief Therapeutics Holding、BioMarin Pharmaceutical、Tessera Therapeutics、Sanofi、NGGT INC.、Alltrna等正在評估新的苯酮尿症藥物，以改善治療環境。
有前景的苯酮尿症管道療法如Sepiapterin、JNT-517、RLF OD032、BMN 390、Gene Writers、SAR444836、NGGT002、AP003等目前處於不同階段的臨床試驗中。
2024年12月，Alltrna宣布展示新的前臨床數據，包括該公司首個tRNA開發候選者AP003。AP003是一種化學修飾的、工程化的tRNA寡核苷酸，能夠通過肝臟定向的脂質納米顆粒（LNP）讀取阿根廷酸至TGA（Arg-TGA）提前終止密碼（PTC）。AP003的單劑量在兩個轉基因停止密碼疾病小鼠模型中（甲基丙二酸血症和苯酮尿症）顯示出強勁的體內蛋白質生成恢復至臨床意義水平。
2024年10月，PTC Therapeutics, Inc.宣布FDA已接受其針對苯酮尿症（PKU）治療的Sepiapterin新藥申請（NDA）進行審查。預計在第74天的信函中將提供處方藥用戶費法案（PDUFA）目標行動日期。
2024年7月，PTC Therapeutics, Inc.宣布已向美國FDA提交Sepiapterin的NDA，該申請是針對所有年齡段和疾病亞型的苯酮尿症（PKU）患者的治療。
2024年9月，Jnana Therapeutics發布其在苯酮尿症（PKU）成人的I/II期臨床試驗中150mg BID（每日兩次）第二劑量組的結果。
2024年8月，Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.（大塚）和Jnana Therapeutics Inc.宣布達成最終合併協議，根據該協議，大塚將收購Jnana，使其成為大塚全資子公司。
苯酮尿症概述
苯酮尿症（PKU）是一種代謝性疾病，干擾身體維持化學平衡的能力，可能導致嚴重的健康併發症。在PKU中，將氨基酸苯丙氨酸轉化為酪氨酸的正常代謝途徑受到損害。這種干擾導致苯丙氨酸及其副產品在體內積累，特別是在大腦中，若不治療，將導致智力障礙和皮膚相關症狀。PKU屬於一類遺傳性代謝疾病，稱為毒性積累先天性代謝錯誤（IEMs），其中氨基酸或其衍生物的積累變得有害。PKU的根本原因是苯丙氨酸羥化酶（PAH）的缺乏，該酶負責將苯丙氨酸（Phe）轉化為酪氨酸（Tyr）。在PKU患者中，雖然酪氨酸通常是一種非必需氨基酸，但在這些患者中卻變得條件性必需。
在正常情況下，苯丙氨酸來自飲食來源和蛋白質分解，通過PAH在四氫生物蝶呤（BH4）、氧氣和鐵的幫助下轉化為酪氨酸。此外，Phe還可以通過Phe脫羧酶轉化為苯乙胺。在PKU患者中，PAH的缺乏導致血液中Phe的積累，達到在大腦中具有毒性的水平。過量的Phe則轉化為苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸等化合物，這些都是神經毒性物質。Phe還與其他大型中性氨基酸（LNAAs）競爭通過LAT1運輸蛋白跨越血腦屏障，擾亂大腦中必需氨基酸的平衡。此外，酪氨酸水平的降低會影響多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素等關鍵神經傳遞物質的產生，進一步加劇大腦功能障礙。
PKU通常在出生後不久通過新生兒篩查計劃進行識別，這些計劃通常利用串聯質譜技術測量乾血樣本中的Phe和Tyr水平。這種方法提高了準確性，減少了與舊技術（如Guthrie測試）相關的假陽性結果。現代篩查越來越依賴自動化和定量測試，如熒光測定法。
PKU的治療主要涉及根據年齡量身定制的嚴格飲食管理，重點控制苯丙氨酸、酪氨酸、蛋白質和卡路里的攝入。其他方法包括補充大型中性氨基酸以減少Phe進入大腦的運輸、酶替代療法以及使用BH4（四氫生物蝶呤）進行治療，該輔因子可以增強殘餘的PAH活性。合成形式的BH4，沙普特林二鹽酸鹽（Kuvan），在某些特定PAH突變的患者中已被證明有效。臨床試驗顯示，某些經典PKU患者可以根據其基因變異的性質對BH4療法產生積極反應。
對苯酮尿症治療的思考
隨著越來越多的製藥公司進入苯酮尿症的治療領域，這不僅顯示出市場需求的增長，也反映了對患者生活質量的重視。新療法的出現，尤其是基因療法和酶替代療法，為這些患者帶來了前所未有的希望。這些創新不僅能改善患者的生理狀況，還能減少他們在日常生活中面臨的挑戰。然而，這些療法的普及和可及性仍然是未來需要解決的重要問題。政府和相關機構應該加強對這些新療法的支持，確保所有需要的患者都能獲得適當的治療。
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